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16世纪中期，葡萄牙人从明帝国手中以每年500两白银的超级白菜价格租借澳门。

他们将澳门作为据点后，葡萄牙的东亚贸易变得简单起来。

他们的船队将东南亚生产的香料贩卖到中国，再从中国购买生丝瓷器茶叶等贩卖到欧洲，因此，葡萄牙人在中国贸易中获得了巨额利润。

荷兰人很快眼红葡萄牙在中国贸易中赚到的钱，他们也想参与到中国贸易中。

1601年前后荷兰东印度公司数次前往广州希望开展贸易，但都被当时的明朝以没有朝贡关系拒绝。

因为无法开展正规贸易，荷兰东印度公司只能私下里进行走私贸易，甚至袭击来往广州的葡萄牙，西班牙船只抢劫货品，变的海盗一般。

但他们知道，这种事情，不能长久干下去，想赚大钱，必须在东亚海域，找个据点，于是他们很快看中了被葡萄牙占据的澳门。

1622年，荷兰东印度公司派出12艘舰船组成的舰队，配备巨炮60门，士兵1000人，由荷兰提督赖臣统率，于6月10日出发，直奔澳门。

6月21日，荷舰抵澳门海面。当时澳门守备力量仅50名火枪兵，100多名能执武器的土生人和3座配备不全的炮台。

6月24日破晓荷兰军队发起进攻，起初攻势很顺利，但是葡萄牙人不肯撤退强烈反抗，当场击毙荷兰指挥官，荷兰军队溃败。最终以荷兰人损失300余人失败结束。

荷兰人攻打澳门失败后，退到台湾海域，再次占领了澎湖（他们在1602年占领过，却被明朝赶走。）

但到1624年，南居益任福建巡抚，又一次将荷兰人驱逐出了澎湖。

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